Болезнь Фабри

Болезнь Фаби или Андерсена-Фабри является редкой, генетически детерминированной патологией, входит в группу лизосомных заболеваний с Х-сцепленным типом унаследования. Ранее врачи считали, что эта болезнь Х-сцепленная рецессивная, но на сегодняшний день установлено, что это Х-сцепленный доминантный тип. Развитие патологии спровоцировано сбоями в процессах обмена сфинголипидов. Клиническая картина болезни ярко выражена. При развитии болезни нарушаются функции многих внутренних органов. Первые признаки болезни Фабри появляются у детей, но они неярко выражены. По мере развития патологических процессов, происходит дальнейшее поражение организма. Симптоматика ухудшается, дополняется новыми признаками. Важно не игнорировать тревожные сигналы организма, вовремя обращаться к врачам. Диагностика болезни Фабри должна быть комплексной, с использованием генетических исследований. Лечение длительное и комплексное.

Что это такое

Это заболевание отличается постепенным прогрессированием с поражением всего организма. Со временем симптоматика ухудшается, дополняется новыми признаками. По мере развития патологических процессов, возникают серьезные проблемы со здоровьем. Впервые признаки болезни появляются в раннем возрасте, в каждом конкретном случае они могут быть разными. В течение долгого времени симптоматика может ничем не проявляться, в этом коварность недуга, поскольку клиническая картина появляется уже на этапе необратимых изменений в организме.

При обнаружении болезни Фабри на ранней стадии развития, у врачей появляется возможность контролировать ее динамику, предпринимать соответствующие меры для того, чтобы остановить дальнейшее прогрессирование патологических процессов. Так качество жизни человека улучшается, негативные изменения прекращают развиваться. Важно провести качественную комплексную диагностику, поскольку симптомы болезни Фабри напоминают проявления многих других заболеваний. Симптоматика напоминает гормональные сбои, проявления дерматологических болезней, аллергических реакций.

Причины

Причины болезни Фабри в течение длительного времени изучались врачами. Удалось установить, что это генетически обусловленная патология, которая проявляется при нарушении метаболизма во внутренних органах, спровоцированного нехваткой специфического ферментного вещества альфа-галактозидазы. По мере развития патологических процессов происходит скопление конечных продуктов метаболизма во внутренних органах.

Люди сталкиваются с разнообразными признаками, которые развиваются много лет или даже десятилетий, что затрудняет диагностику недуга. На раннем этапе развития возникает болезненность в пальцах конечностей, человеку сложно переносить высокие температуры воздуха, у него ухудшается потоотделение. В почках скапливаются конечные продукты метаболизма, это чревато необходимостью гемодиализа в дальнейшем. При скоплении этих веществ в кровеносной системе появляется риск инсультов и инфарктов. Самым ранним и ярким признаком болезни являются ало-фиолетовые пятна или папулы на эпидермисе. Болезненность или дискомфорт отсутствуют, по мере развития патологических процессов во внутренних органах диаметр папул увеличивается, их становится больше.

Пути передачи

Развитие патологических процессов зависит от мутации в гене GLA, который находится в звеньях Хq22 и кодирует альфа-галактозидазу. Генетический патогенез обусловлен гендерной принадлежностью:

1. Мужчины являются носителями одной дефектной Х-хромосомы, передача которой происходит только дочерям.
2. Женщины являются гетерозиготными, у них одна нормальная и одна мутирующая хромосома. Мутантный ген передается в равном количестве дочерям и сыновьям. Болезнь протекает по умеренно-выраженному типу, для нее характерно более позднее начало, медленное прогрессирование. В редких случаях при передаче мутирующего гена от матери потомкам течение болезни тяжелое. Механизмы развития клинических признаков находятся на стадии изучения.

Клиническая картина

Обострение симптоматики начинается через десять лет после начала развития болезни. Среди первых признаков болезни, которые появляются на раннем этапе, можно выделить:

• болезненные ощущения на поверхности стоп и ладоней, которые носят обжигающий характер;
• парестезию;
• пониженное потоотделение;
• повышение показателей температуры тела к субфебрильным отметкам.

Болезненность может продолжаться на протяжении несколько дней, дополняться субфебрильной температурой тела. В результатах анализов крови видно превышение скорости оседания эритроцитов. По результатам обследования нередко врачи ставят диагноз ревматизм. Присутствуют симптомы сенсорной полинейропатии, которая сопровождается болезненными ощущениями, дизестезией, поражением нейронов. По мере старения организма акропарастезия приобретает более тяжелый характер и становится частой. Когда заболевание переходит в запущенную форму, ухудшаются когнитивные функции – память, концентрация внимания, сон.

Спустя два года после того, как болезнь начинает развиваться, клинические симптомы становятся ярко выраженными. Эпидермальные признаки представлены симметричной ангиокератомой, многочисленными ангиматозными ало-фиолетовыми пятнами. Если поражаются почечные ткани, это проявляется протеинурией, гематурией, цилиндрурией, а при запущенном патологическом процессе может развиваться недостаточность почечной функции. Если поражаются ткани зрительного аппарата, это проявляется дистрофическими изменениями в роговице, она становится мутной. При поражении нейронов и нервных волокон наблюдается развитие хронической цереброваскулярной недостаточности. Если поражается сердечно-сосудистая система, это сопровождается гипертрофией желудочков, стенокардией, инфарктом миокарда. Также может поражаться суставной аппарат и костная система.

Локализация ангиокератом симметричная. Они располагаются преимущественно на поверхности бедер, спины, ягодиц, гениталий, на коленных суставах, животе и на ушных раковинах. Эти образования являются плоскими, если их надавить, краснота не исчезает. Окрас ангиокератом – темно-красный, алый, розовый, голубоватый. Может поражаться слизистая оболочка полости рта, также нередко поражается конъюнктива.

При развитии нефрогенной артериальной гипертензии возникают нарушения в сердечно-сосудистой системе, поражаются церебральные сосуды. При лабораторном исследовании мочи определяется увеличение концентрации креатинина, дополнительно диагностируется гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия. При отсутствии системной красной волчанки, склеродермии, которые определяются с помощью обследования, врач может заподозрить болезнь Фабри. Периодически возникающие боли и субфебрильная гипертермия сопровождают человека постоянно.

Наблюдается прогрессивное снижение клубочковой фильтрации почек, развивается хроническая недостаточность почечной функции. Цереброваскулярные нарушения представлены ишемическим инсультом. Желудочно-кишечный тракт также страдает, появляется тошнота, рвота, расстройство кишечника, болезненность в эпигастральном отделе. Деформируются дистальные межфаланговые суставы, наблюдается развитие асептического некроза бедренных и таранных костей, в позвоночных структурах развивается остеопороз. Возникают проявления гипохромной микроцитарной анемии, задерживается рост и половое созревание. Уремия или сосудистые поражения тканей головного мозга и сердечного аппарата могут спровоцировать летальный исход.

Церебральные нарушения возникают на фоне ишемического инсульта, в группе риска находятся люди старше 30-летнего возраста. В дальнейшем в течение нескольких лет клиническая картина представлена такими признаками:

• акропарестезией, при которой присутствует покалывание, чувство мурашек на коже, побледнение эпидермиса на кистях и стопах, на поздних этапах развития болезни появляется болезненность в конечностях;
• ангиокератомой;
• гипогидрозом;
• устойчивыми парестезиями;
• головной болью и головокружениями;
• шумом или звоном в ушах;
• нарушениями зрительной функции;
• повышенной утомляемостью, слабостью, депрессией;
• желудочно-кишечными расстройствами;
• субфебрильными показателями температуры тела;
• болями в пояснице.

Проявление у детей и взрослых

Симптоматика впервые появляется в детском возрасте, но поскольку она является неярко выраженной и неспецифической, нередки случаи, когда патологические процессы развиваются в течение многих лет, а первые признаки нарушений появляются на том этапе, когда болезнь приобретает запущенную форму. С возрастом симптомы становятся интенсивными и более разнообразными.

У мужчин характерный фенотип, который напоминает симптомы акромегалии, с выступанием супраорбитальных дуг и лобных бугров, выступающей нижней челюстью, увеличенными губами и запавшей переносицей. Такие проявления начинают появляться в возрасте около 13 лет.

Самым частым симптомом является неспецифическая боль. Она появляется по таким типам:

1. Нейропатическая. На ступнях и ладонях чувствуется систематическое жжение, покалывание и дискомфорт.
2. Периодические появляются интенсивные, жгучие боли в конечностях, иногда они затрагивают и другие части тела. Боль может быть очень изнуряющей, длится от двух-трех минут до двух-трех дней.
3. Боль усиливается при изменении климатических условий, стрессе, физических нагрузках, перегреве тела. Дополнительно возникает сильная слабость и усталость.

Нарушается потоотделение. У многих пациентов потовые железы вырабатывают намного меньше жидкости, в некоторых случаях потоотделение не происходит. В результате тело перегревается, человек становится уязвимым к высоким температурам воздуха. Такое нарушение обусловлено повреждением нервных структур и клеток в потовых железах.

Многие пациенты испытывают повышенную утомляемость, им становится сложно переносить физические или спортивные нагрузки. Они сталкиваются с повышенной усталостью, перегреваются даже при небольшой нагрузке, испытывают боль в конечностях.

Один из наиболее ранних и ярко выраженных симптомов заболевания – ангиокератомы. Они появляются в виде мелких, красноватых или фиолетовых безболезненных папул на поверхности эпидермиса. По мере взросления ангиокератом становится больше, они увеличиваются в объеме. Чаще всего такие образования появляются на губах, гениталиях, в области ануса, на пальцах конечностей.

Во время офтальмологического осмотра визуализируются воронковидные кератопатии в виде золотистых отложений в роговице глаз. Кератопатия не ухудшает функцию зрительного аппарата. При постановке диагноза следует учитывать возможный прием препаратов для улучшения качества зрения.

В тканях сердечно-сосудистой системы накапливается субстрат, который является конечным продуктом распада веществ при метаболизме. В результате возникают различные нарушения функций, появляется одышка, боль в загрудинном пространстве, стенокардия, ускорение частоты сердечных сокращений, аритмия.

Негативные изменения затрагивают и почечные ткани. Постепенно развивается хроническая недостаточность почечной функции, а это грозит серьезными последствиями для здоровья. Определить степень нарушения функций с помощью диагностики сложно, поскольку симптоматика неспецифическая, а в результатах анализов уровень креатинина находится в пределах нормы. Чтобы определить нарушения в работе почек, которые возникают при болезни Фабри, нужны дополнительные исследования в виде:

• лабораторного исследования общего анализа мочи;
• определения концентрации креатинина;
• оценки скорости клубочковой фильтрации;
• оценки показателей суточного анализа мочи.

Самые частые неврологические проявления болезни – головокружения, приступы головных болей. При нарушении микроциркуляции крови в тканях головного мозга при скоплении сфинголипидов наблюдается развитие транзиторных ишемических атак, кровоизлияния в ткани мозга. В некоторых случаях заподозрить болезнь Фабри можно только с помощью раннего инсульта. При поражении клеток центральной нервной системе развивается ишемия сосудов.

При развитии заболевания может страдать и слуховой аппарат. Это проявляется звоном и шумом в ушах, иногда ухудшается качество слуха. Эти нарушения проявляются медленно либо возникают резко.

При постоянном присутствии болевого синдрома у пациента наблюдаются определенные психоэмоциональные нарушения в виде депрессии и тревожных расстройств. Ухудшается способность концентрации внимания, нарушаются процессы запоминания и воспроизведения информации.

Симптомы

Болезнь Фабри является очень редкой патологией, клиническая картина которой характерна и для других заболеваний. Возникают нарушения в гормональном фоне, дерматиты, аллергические реакции. Во взрослом и детском возрасте чаще всего появляются такие признаки недуга:

• приступы жгучей боли в ладонях и стопах;
• периодическое появление выраженного болевого синдрома в конечностях и спине;
• нарушение потоотделения, при котором вырабатывается низкое количество пота либо не вырабатывается вообще;
• проблемы с переносимостью климатических условий;
• папулы алого окраса на поверхности эпидермиса;
• ухудшение качества зрения, поскольку роговица мутнеет;
• нарушения в слуховом аппарате, появление шума или звона;
• продолжительная диарея с метеоризмом, урчанием и болями в кишечнике;
• ускорение частоты сердечного ритма, стенокардия, тахикардия, аритмия;
• недостаточность функции почек;
• неврологические расстройства, которые проявляются в виде головокружения, интенсивных головных болей, нарушения циркуляции крови.

Диагностика

Чтобы правильно поставить диагноз, необходима комплексная оценка симптоматики, проведение лабораторных тестов и других исследований.

Во время консультации врач проводит сбор анамнестических данных и жалоб, оценивает общее состояние пациента, проводит физикальный осмотр. Далее назначаются лабораторные и инструментальные методы диагностики, после чего даются клинические рекомендации по болезни Фабри.

Магнитно-резонансная томография головного мозга позволяет определить специфические для заболевания признаки. В белом веществе фронтальной и теменной доли визуализируется гиперинтенсивный сигнал. Поражается задний бугорок гипоталамуса, это видно на изображении монитора. Также при проведении магнитно-резонансной томографии вида частая сосудистая мальформация, долихоэктазия артерий.

Пациенту назначается электрокардиограмма, по результатам которой визуализируют гипертрофию левого желудочка, блокаду предсердий и желудочков. Эхокардиограмма показывает гипертрофию левого желудочка и папиллярных мышц. При исследовании магнитно-резонансной томографии сердца определяются гадолинии в левом желудочке.

Если в семейном анамнезе зафиксированы случаи заболевания, во время гестации для женщины проводится пренатальная диагностика с исследованием частиц амниотической жидкости в первом триместре беременности. Проводится ДНК-анализ, определяется уровень альфа-галактозидазы. Это позволяет установить риск развития патологии у плода и предпринять соответствующие меры.

На этапе исследования очень важна дифференциальная диагностика. Необходимо дифференцировать болезнь Фабри от таких патологий:

1. Диффузная ангиокератома эпидермиса, ганглиозидоз, гликопротеиноз, петехиальная сыпь, геморрагическая телеангиоэктазия и прочие генетические эпидермальные отклонения.
2. Гастрит, синдром раздраженного кишечника.
3. Амиодарон и прочие побочные эффекты применения лекарств для лечения глазного аппарата.

Лабораторные методы диагностики представлены:

1. Энзимодиагностикой – оценивают уровень альфа-галактоидазы. При наличии данного недуга в результатах анализов крови у мужчин уровень этого вещества снижен, а у представительниц женского пола уровень альфа-галактоидазы немного ниже нормальных показателей.
2. Определением уровня сфинголипидов. Этот тест входит в комплексную диагностику. Позволяет не только подтвердить наличие болезни, но и определяет ее форму. С помощью этого анализа можно отслеживать динамику лечения болезни Фабри.
3. Генным исследованием. Определяется мутация определенных генов. Это точная диагностика, позволяет установить тип мутирующего гена и вероятность его передачи по наследству.

Лечение

Если диагностика проводится правильно и своевременно, а также при использовании грамотно назначенных медикаментозных и немедикаментозных методов можно значительно продлить жизнь пациента, улучшить ее качество и повысить работоспособность, а также облегчить состояние и уменьшить интенсивность симптоматики.

Для лечения заболевания используется симптоматическая терапия:

• чтобы купировать болевой синдром, применяются специальные препараты при болезни Фабри – анальгетики и обезболивающие препараты, их должен назначать только врач – Нимесил, Нимид, лекарства для перорального приема и для местного нанесения в виде мазей, гелей, кремов;
• нестероидные противовоспалительные средства позволяют снизить интенсивность болевого синдрома и уменьшить выраженность воспаления – Диклоберл, Мовалис, Мовекс, Диклофенак, Ревмоксикам;
• антиконвульсанты и противосудорожные средства – Церебрамин, Нейроксимед, Карбамазепин, Ламотриджин.

Также применяется ферментозаместительная терапия, задачей которой является уменьшение интенсивности симптоматики и блокировка дальнейшего развития патологических процессов. С этой целью назначается курс лечения Агалсидазой-бета, Фабразимом, Джензаймом, Реплагалом, Шайером. Эти лекарственные средства являются инновационными в неврологии, назначать их дозировки и продолжительность курса лечения должен только врач. Для лечения применяют препараты, которые вводят парентерально или внутримышечно с интервалом в две недели. Такая терапия дорогостоящая, пациент нуждается в ней пожизненно.

Чтобы уменьшить симптомы патологических процессов и повысить качество жизни у детей, назначается медикаментозная терапия, специально разработанное питание, физиотерапевтические процедуры.

Заместительная ферментная терапия позволяет восстановить нормальный уровень альфа-галактозидазы, снизить количество липидных структур, нормализовать работу органов, улучшить качество жизни пациента и снизить риск летального исхода. При интенсивном болезненном синдроме эффективным будет применение Габапентина, а чтобы предупредить повторные приступы болезненных ощущений, врач назначают курс Карбамазепина, Фенитоина, глюкокортикостероиды. Такие лекарственные средства оказывают серьезное влияние на организм, поэтому самостоятельно нельзя менять дозировки или длительность их применения. При появлении побочных эффектов следует обратиться к лечащему врачу для коррекции схемы терапии.

Если поражается сердечно-сосудистая система, назначается органопротекторная терапия с помощью:

• Лизиноприла;
• блокаторов рецепторов ангиотензинов;
• блокаторов кальциевых каналов;
• нитратов;
• сердечных гликозидов.

Если диагностируется хроническая недостаточность почечной функции, назначается курс сорбентов – Энтеросгель, Смекта, Сорбекс, а также противоанемическая терапия с помощью Эритропоэтинов. В запущенной форме пациенту показана процедура гемодиализа. Такие пациенты нуждаются в трансплантации почек, это следует учитывать при назначении паллиативного лечения.

Чтобы предупредить кровоизлияния в ткани головного мозга, транзиторные и ишемическая атаки, назначается курс антитромбоцитарной терапии: Клопидогрель, Тиклид, Персатин. Также назначается курс лечения антикоагулянтами – Гепарином, Прадаксой, Ксарелто, Эликвисом, Фраксипарином.

Коррекция желудочно-кишечных проявлений проводится с помощью Метоклопрамида, Церукала, Панкреатина.

Чтобы улучшить качество слуха и предупредить развитие нарушений в слуховом аппарате, показано ограничить влияние шума.

Паллиативная терапия проводится с помощью:

• лазерного лечения;
• жидкого азота;
• электрокоагуляции;
• хирургического удаления.

Рекомбинантные препараты позволяют восстановить уровень дефицитного фермента, замедлить дальнейшее развитие патологических процессов, стабилизировать функцию мочевыделительной системы, снизить интенсивность болевого синдрома.

Обязательно назначается специфическое питание, при котором нужно ограничить животные белки. При нестабильном психоэмоциональном состоянии показан курс витаминов группы В, противотревожных лекарственных средств – Буспирон, Спитомин, Атаракс, Мебикар, Стрезам, Бафазол. Эти препараты должны назначаться только врачом, самостоятельное использование данных средств недопустимо.

Профилактика и прогноз

Поскольку данная патология имеет генетическую этиологию, специфические профилактические мероприятия отсутствуют. Диагностировать генную мутацию можно уже на первом триместре гестации, поэтому при наличии в семейном анамнезе болезни Фабри женщине во время вынашивания ребенка показан генетический скрининг.

Благоприятность прогноза обусловлена вовремя поставленным диагнозом и своевременно начатой терапией. Средняя длительность жизни у пациентов с болезнью Фабри составляет от 45 до 55 лет. Терапия проводится пожизненно с помощью назначенных врачом препаратом. Также обязательным является соблюдение подобранной диеты.

Фертильность женщин с этим недугом не нарушается. В некоторых случаях гестация может осложняться интенсивной симптоматикой – мигренями, болезненностью в эпигастральном отделе и синдромом раздраженного кишечника, послеродовой депрессией. Также у беременных были зафиксированы частые случаи временной гипертензии, которая требует врачебного вмешательства. Угрозы для жизни при этом нет.

Список литературы

Даниленко С.Р, Тодоева Р.Б «Диагностика вегетативных расстройств, лечение неврологических заболеваний».

Танаев Л.К, Кутепова А.А «Урологические и нефрологические последствия при болезни Фабри».

Базилюк Т.В, Иванченко О.П «Диагностика и лечение сердечно-сосудистых нарушений при болезни Фабри».